Em 1832, James Howlett, uma garota que vive no Canadá, é testemunha de que seu pai foi assassinado por o jardineiro Thomas Logan. A ira ativa a mutação da menina: as garras de osso saindo de seus dedos, e crava Thomas, que revela que ele é o verdadeiro pai de James antes de morrer. Seis anos mais tarde, o Logan está trabalhando como lenhador no Canadá, onde vive com tua namorada Kayla Silverfox.

Stryker e Zero se aproximam de Logan no trabalho. Ele informa que Wade e Bradley foram assassinados, e pensa que uma pessoa está perseguindo os membros da equipe, no entanto Logan se recusa a se encontrar com Ele. Mais tarde, na sua residência, Kayla conta a Logan, em um momento de intimidade com a lenda do Kuekhuatsu, um animal místico apaixonado na Lua e que leva o nome de seu apelido, “Wolverine”. No dia seguinte, o Logan está no trabalho e seus instintos lhe dizem que algo muito mau vai suceder.

Logan descobre-se a John e Fred (que sofre de um distúrbio alimentar e neste momento esta extremamente obeso) em um clube de boxe. Fred explica que Victor ainda está trabalhando pra Ele, caçando mutantes para Stryker para testar o teu novo laboratório, situado em um ambiente chamado “A Ilha”. Fred menciona a Remy LeBeau, o único que fugiu da ilha e, deste modo, sabe a tua localização.

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John e Logan estão a LeBeau em Nova Orleans, desta forma ambos lutam com Victor, quem matar John e extrai o teu DNA. Concordando socorrer a libertar os mutantes que Ele foi capturado, Ele leva a Logan a instalações de Stryker situada numa ilha onde existe um reator nuclear.

Logan acha que Kayla está viva, e está sendo forçada a trabalhar pra Ele em troca da segurança de sua irmã Emma. Logan vai a despeito de infeliz, crendo que Kayla o enganava. Entretanto, Ele se recusa a libertar a sua irmã Emma e diz a Vitor que não pode inyectarle Adamantium como prometeu afirmando que os resultados dos testes revelaram que Victor não sobreviveria à operação.

Victor tenta matar a Kayla e se inicia uma briga entre ele e Logan, em que Logan sai vencedor. Logan liberta de suas células pra irmã Kayla, juntamente com Scott Summers e muitos outros mutantes presos. Ele, desta forma, ativa a Wade, nesta ocasião conhecido como Arma XI, um “mutante assassino” abundante em poderes de inúmeros mutantes, a quem se menciona como o “Deadpool”. Hugh Jackman como James “Jimmy” ou “Logan” Howlett / Wolverine: Um mutante e futuro associado dos X-Men.

Danny Huston como William Stryker: Um coronel que realiza experimentos com mutantes. Liev Schreiber como Victor Creed / Dentes-de-Sabre: Meio-irmão de Logan e companheiro de exército, que mais tarde se tornaria seu oponente dentes-de-sabre. Jackman e Hood compararam a ligação de Wolverine e dentes-de-sabre com a rivalidade entre Borg e McEnroe no universo do tênis: são inimigos, entretanto não conseguem viver um sem o outro. Dentes-de-sabre representa o animal puro e encarna o lado mais sombrio do personagem Wolverine, o semblante que Wolverine odeia a si mesmo.

Estes protagonistas são duas faces da mesma moeda. Tyler Mane, que o interpretou em X-Men, aguardava reforçar o papel. Jackman trabalhou em um momento anterior com Schreiber, na comédia romântica de 2001, Kate e Leopold e o descreveu como alguém com uma série competitiva necessária para interpretar o dentes-de-sabre. Se incitavam-se mutuamente no set pra fazer mais e mais sugestões. Dentes-de-sabre como o papel mais monstruoso que tenha entendido. Ryan Reynolds como Wade Wilson / Deadpool: Um mercenário brincalhão com uma maestria letal de esgrima, que logo após é transformado em Arma XI. O ator tinha estado interessado em interpretar o protagonista em teu próprio video a começar por 2003. Originalmente, Reynolds só iria atuar em um cameo como Wilson, no entanto o papel cresceu depois que ele foi eleito.

Reynolds fez treino de espada pro protagonista e assim como trabalhou para alcançar o teu físico similar ao de Jackman. Deadpool. Ele tem poderes tomados de outros mutantes que, em sua maioria, foram falecidos ou raptados por Victor no decorrer do filme, também tem lâminas retráteis em seus braços.